LA MALATTIA DI CROHN 3 – LA PATOGENESI

Come si genera la malattia

Dr. Pietro Tonelli

La versione ufficiale

Uno dei tanti testi dedicati alla MC riporta che “le conoscenze attuali suggeriscono che in soggetti geneticamente predisposti, un´inappropriata risposta immunitaria nei confronti di antigeni presenti nel lume intestinale possa indurre o perpetuare un processo infiammatorio”.

Questa certamente rappresenta l´ipotesi patogenetica più accreditata per la MC.

Le considerazioni personali

Vorrei iniziare questa serie di considerazioni personali con una citazione. La stessa che mio padre mi suggerì di mettere nel frontespizio della mia monografia, la quale recita: “How long we were fool´d” (per quanto tempo siamo stati imbrogliati).

Perché? Perché Medici e pazienti sono stati davvero ingannati per lungo, lungo tempo!

Nella letteratura dedicata alla MC degli ultimi 15-20 anni esistono alcune affermazioni che, pur non essendo mai state dimostrate ma essendo state ripetute da molti studiosi, sono diventate delle verità “comunitariamente accettate”, utilizzando la traduzione italiana di quanto riportato in molti studi sulla MC (“communaly accepted”).

La presunta suscettibilità genetica

Una di queste affermazioni, sicuramente quella che più di ogni altra ha suscitato e suscita tuttora la mia collera, è che la MC insorge in genetically susceptible individuals, cioè in soggetti geneticamente suscettibili o predisposti (F. Shanahah e S.R. Targan).

Ma in che cosa consiste questa predisposizione o suscettibilità genetica?

Nonostante i tanti tentativi fatti, nessuno è mai riuscito a stabilire in che cosa consista questa predisposizione o suscettibilità genetica ed alla fine l´ipotesi di una predisposizione o suscettibilità genetica resta una pura e semplice ipotesi priva di qualsiasi fondamento scientifico.

Ciò nonostante, è proprio su questa predisposizione o suscettibilità genetica che si fondano i principi patogenetici che giustificano i farmaci oggigiorno così largamente impiegati per il trattamento della MC.

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Il ruolo del gene NOD2/CARD15

Riguardo alla suscettibilità genetica, alcuni anni fa i ricercatori, impegnati a trovare a tutti i costi una spiegazione patogenetica che giustificasse l´uso dei farmaci impiegati per il trattamento della MC, scoprirono che alcuni pazienti affetti da MC presentavano una mutazione del gene NOD2/CARD15, localizzato nel cromosoma 16.

Sulla base di questa scoperta, i ricercatori ipotizzarono che questo gene fosse in grado di codificare una proteina in grado di modulare la risposta immunitaria nei confronti dei batteri intestinali.

Questa scoperta e questa ipotesi fu accettata dal mondo scientifico con grande soddisfazione, tanto che, in occasione di un Corso internazionale di Chirurgia tenuto dal Prof. Moreno Gonzales a Madrid nel 2003, Michael Keighley affermò autoritariamente che il problema dell´eziologia della MC era finalmente risolto!

Peccato che, dopo questa iniziale scoperta, altri studi abbiano dimostrato che per la MC esiste una corrispondenza genetica che riguarda oltre 200 alleli, di cui 37 specifici per la MC.

A seguito di queste dimostrazioni, il filone di ricerca sul ruolo della genetica nella patogenesi della MC ha perso molto del suo interesse e della sua importanza e alla fine la conclusione è stata che soltanto nel 13% dei casi di MC è presente una mutazione genetica.

La risposta immunitaria e la cascata di citochine

Al contrario di come sarebbe stato onesto fare, le conclusioni di questi studi non hanno portato gli studiosi a fare un ripensamento sull´ezio-patogenesi e quindi sul modo di curare la MC.

Invece, come se niente fosse, gli studiosi continuano a sostenere l´ipotesi che questa predisposizione o suscettibilità genetica sia responsabile di un´inappropriata, esagerata ed esasperata risposta immunitaria nei confronti della flora batterica intestinale.

In definitiva, sarebbe questa predisposizione o suscettibilità genetica la causa della cascata delle numerose citochine infiammatorie [quali l´interferone ƴ (IFN-ƴ), le varie interleuchine IL-12, IL-18, IL-21 e il Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α)] che si trovano in elevata concentrazione nell´intestino malato di MC.

Inoltre, sempre secondo i ricercatori, oltre ad essere la causa della MC, questa cascata di citochine sarebbe in grado di mantenere e perpetuare il processo infiammatorio a livello della mucosa intestinale.

E´ per questo motivo che tutte queste citochine dovrebbero essere neutralizzate.

Io ovviamente sono in totale disaccordo con questa ipotesi patogenetica per molti motivi che ora sottopongo alla vostra attenzione.

Le mie obiezioni all’ipotesi patogenetica

1. La correlazione genetica riguarda soltanto una parte dei pazienti

Il primo riguarda la correlazione genetica tra pazienti affetti da MC e mutazione del gene NOD2/CARD15 e degli altri alleli identificati.

Questa correlazione riguarda soltanto il 13% di tutti i pazienti con il Crohn.

Allora l´altro 87% di pazienti come fa ad ammalarsi?

2. Le mutazioni genetiche nei soggetti sani

Dal momento che è probabile che la mutazione del gene NOD2/CARD15 e degli altri geni scoperti successivamente si verifichi anche nei soggetti che non sono affetti da MC, perché nessuno ha mai condotto una ricerca su soggetti non affetti da MC e che esprimono la stessa o le stesse mutazioni genetiche per capire se in questi pazienti questa mutazione o queste mutazioni sono in grado di causare qualche danno intestinale?

3. Il ruolo degli oltre 200 alleli

Dopo le prime scoperte che portarono a ipotizzare che la MC potesse essere una malattia genetica, gli ulteriori studi condotti su questo tema hanno permesso di individuare una correlazione riguardante oltre 200 alleli (allele: una delle due forme che lo stesso gene assume, normalmente ci sono coppie di alleli che definiscono una caratteristica fisica).

Risulta quindi difficile giustificare che alla base di questa “cascata di citochine” (tanto cara ai ricercatori attuali) ci sia solo una proteina in grado di modulare la risposta immunitaria nei confronti dei batteri intestinali.

4. La distribuzione delle lesioni intestinali

Se alla base della MC esiste una predisposizione o suscettibilità genetica, come è possibile spiegare:

• che soltanto una parte di intestino si ammali?

Ricordo che la sede dove la MC si localizza più frequentemente è l´ileo terminale (ileite) che da sola o in associazione alla localizzazione colica (ileo-colite) costituisce circa l´80% di tutte le forme di malattie.

Tuttavia la definizione di MC è quella di una malattia che può interessare qualsiasi parte dell´intestino dalla bocca all´ano.

Allora perché questa proteina che secondo i ricercatori di tutto il mondo sarebbe in grado di modulare la risposta immunitaria nei confronti dei batteri intestinali esercita la sua funzione soltanto a livello dell´ileo terminale e tutt´al più del colon?

Perché questa proteina non causa la stessa risposta anche a livello dell´ileo prossimale, del digiuno, del duodeno, dello stomaco e dell´esofago nello stesso paziente che ha un´ileite o un´ileocolite?

La predisposizione genetica e le terapie

Capite da soli, cari Lettori, che quella della suscettibilità genetica è e resta soltanto un´ipotesi di fantasia.

Ma pur restando soltanto un´ipotesi, su questa ipotesi priva di qualunque fondamento pratico, clinico e di buon senso, si basa la terapia della MC che prevede l´uso di farmaci che, oltre ad essere molto costosi per il servizio sanitario, sono pericolosi per il paziente e non assicurano nessuna guarigione dell´intestino o colon malato.

Perché la risposta immunitaria non danneggia altri organi?

Inoltre perché, secondo lo stesso principio, non si verificano processi infiammatori simili a quelli intestinali in altre parti dell´organismo del paziente affetto da MC?

Infatti, dal momento che i batteri che compongono il microbiota intestinale si trovano anche in altre parti dell´organismo come le vie respiratorie, le vie urinarie, la cute, se la causa della malattia consistesse davvero in una predisposizione genetica che codifica una proteina in grado di modulare la risposta immunitaria nei confronti dei batteri intestinali, non credo proprio che questa proteina sarebbe in grado di distinguere tra batteri che vivono all´interno dell´intestino e tra gli stessi batteri che vivono delle vie respiratorie, nelle vie urinarie e sulla cute!

Trattandosi di una risposta immunitaria geneticamente determinata, la stessa risposta immunitaria inappropriata che si verifica nell´intestino del paziente affetto da MC si dovrebbe verificare anche in sedi diverse dall´intestino, determinando in queste diverse sedi gli stessi danni che si verificano nell´intestino.

Ciò ovviamente non avviene e non è mai avvenuto in nessun paziente affetto da MC.

5. Le guarigioni dopo l’intervento chirurgico

Certamente tutti voi saprete che il trattamento della MC prevede una terapia medica e una terapia chirurgica.

Tralasciando quanto stabilito dalle linee guida (che a parere mio sono fondamentali quando riguardano malattie per le quali sono stati chiariti gli aspetti dell´eziologia, della patogenesi, della patologia e del trattamento, ma rappresentano un ostacolo per le malattie per le quali esistono ancora incertezze e dubbi come per la MC, per le quali esse finiscono per ostacolare nuove ricerche e per obbligare i medici a utilizzare solo trattamenti validati anche quando questi non ottengono nessun risultato e nessuna guarigione), tutte le casistiche chirurgiche annoverano un certo numero di guarigioni definitive.

La sequenza di eventi – malattia, chirurgia, guarigione – dimostra quindi l´infondatezza dell´ipotesi eziologica della predisposizione o suscettibilità genetica perché non si può certo guarire una malattia genetica con un intervento chirurgico.

Ma anche nel caso in cui la causa della MC fosse un´inappropriata risposta immunitaria comunque indotta, ancora una volta non si potrebbe registrare nessun caso di guarigione dopo chirurgia perché la chirurgia non può assolutamente eliminare un´inappropriata risposta immunitaria.

6. I due picchi di incidenza della malattia

L´epidemiologia dimostra che la MC ha due picchi di incidenza: uno intorno ai 20-30 anni e uno intorno ai 60 anni.

Come è possibile spiegare che una mutazione genetica o un´inappropriata risposta immunitaria, presente fin dalla nascita, si manifesti soltanto in una fase così avanzata della vita?

7. La cascata di citochine

Infine vorrei parlare della cascata di citochine.

Dal momento che nessuno è mai riuscito a dimostrare nella pratica che esiste veramente una predisposizione o suscettibilità genetica, come pure un´inappropriata, esagerata ed esasperata risposta immunitaria nei confronti della flora batterica intestinale, i ricercatori hanno finito per concentrare le loro ricerche sulla cascata di citochine perché le analisi eseguite sulla parete intestinale affetta da MC hanno finalmente dimostrato che queste si trovano in elevata concentrazione nell´intestino malato di MC.

L’aspetto microscopico della parete intestinale

La prima domanda che faccio a questi ricercatori è la seguente: hanno mai osservato la MC al microscopio ottico e hanno mai capito a quale processo patologico corrisponde la MC?

Io ho avuto il modo di farlo e dopo averlo fatto, se qualcuno mi chiedesse a cosa potrei paragonare la parete intestinale affetta da MC, direi che assomiglia ad un pezzo di groviera per l´analogia tra i buchi del formaggio e le linfangectasie aperte nel lume intestinale.

La risposta immunitaria come meccanismo di difesa

Ecco quindi la seconda domanda: non è logico attendersi che di fronte ad un intestino così gravemente danneggiato il sistema immunitario reagisca con un´intensa reazione di difesa?

E che questa reazione immunitaria non sia sproporzionata come vorrebbero questi ricercatori per giustificare le loro cure, ma piuttosto proporzionata all´entità dell´inquinamento prodotto dal contenuto intestinale (il microbiota) che in maniera continua e massiccia penetra all´interno dei “buchi” esistenti nella parete intestinale?

In altri termini, quello che vorrei far capire è che questa cascata di citochine è una difesa messa in atto dal sistema immunitario per difendere la parete intestinale prima e l´organismo poi del paziente affetto da MC da tutto quanto si trova nel contenuto intestinale piuttosto che una reazione immunitaria inappropriata, esasperata ed esagerata.

Conclusioni

Credo che tutte queste considerazioni dimostrino in maniera inequivocabile che l´ipotesi della predisposizione o suscettibilità genetica, come pure quella di un´inappropriata, esagerata ed esasperata risposta immunitaria nei confronti della flora batterica intestinale siano solo ipotesi e che queste ipotesi non possano assolutamente essere il presupposto per il trattamento medico, oggigiorno utilizzato, della MC.

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